去年有百奥泰终止HER2 ADC药物BAT8001三期临床试验，今年有Ambrx公司暂停HER2 ADC药物ARX788的内部开发，两则消息都引起了市场的广泛关注。
特别是，在头对头试验中打败第二代ADC代表药物T-DM1（Kadcyla）的第三代ADC代表药物DS-8201横空出世，这一强悍“拦路虎”的存在，更是让原本火热的HER2 ADC赛道变得更加理性。
一、HER2靶点拥挤，全球已有3款HER2 ADC药物获批
【资料图】
《孙子兵法》有言，“知可以战与不可以战者胜。”这句话的意思是，知道什么时候可以作战，什么时候不可以作战的，可以获得胜利。
这一战略思想引申到现代商战中：企业在竞争中要详细了解实际情况，进行周密严谨的分析，做出切合企业实际情况的战略和应对措施，以获得竞争的胜利。
10月18日，Ambrx公司宣布暂停HER2 ADC药物ARX788的内部开发，寻求其他合作伙伴，进行外部合作开发，并将PSMA ADC新药ARX517作为首发管线，原因就在于HER2 ADC竞争格局发生了变化。
一则，HER2 ADC赛道目前已处于靶点同质化严重的态势，市场竞争愈发激烈，意味着HER2 ADC的商业价值被大大降低；
二则，由于DS-8201的临床数据太优异，后续研发的HER2 ADC药物需对标DS-8201并展现出优异的疗效才能验证商业价值，这无疑给全球各大ADC开发药企都带来了较大压力。
正是基于实际情况的考量，Ambrx公司将更多的精力放在了具有“first-in-class”潜力的ARX517新药上。毕竟PSMA ADC赛道竞争尚未激烈，而且存在极大的临床未满足需求。
从整体情况看，目前在全球和中国都有大量ADC药物在研，HER2是ADC药物最为热门的靶点，其次为EGFR、TROP2、CLDN18.2等靶点。
据数据显示，全球约有600余款临床活跃和上市的ADC药物，HER2 ADC占比最高，仅国内进入临床的产品就达到了25款（含上市和引进）。
归根结底，HER2靶点之所以拥挤的原因在于：HER2（人表皮生长因子受体2）能够靶向泛癌种，包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤，市场发展空间潜力巨大。
基于此，HER2成为了ADC领域的经典老靶点，在目前全球已获批上市的14款ADC药物中，有3款为靶向HER2的ADC药物。
其中，罗氏的Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）、第一三共/阿斯利康的Euhertu（DS-8201，T-Dxd，德喜曲妥珠单抗），以及荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48，爱地希），获批的适应症涉及乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌，而且这三款ADC药物还在持续拓展其他实体瘤新适应症。
可见，HER2靶点同质化严重、竞争激烈，成为了Ambrx公司暂停HER2 ADC药物ARX788内部开发的重要原因之一。
此外，随着在头对头试验打败Kadcyla的DS-8201横空出世，更使得HER2 ADC的竞争格局发生了巨大变化。
虽然ARX788和DS-8201都属于HER2 ADC药物，但是由于两者在结构设计尤其是Linker（连接子）的不同，导致了存在较大的疗效差异。
DS-8201之所以能在头对头试验中打败Kadcyla，其中一个关键点就在于Linker，而连接子是影响ADC能否发挥“旁观者效应”的关键因素之一。
一般而言，如果要治疗靶抗原异质性表达的肿瘤（如HER2），需要使用能发挥旁观者效应的ADC；如果是同质性表达靶抗原的肿瘤（如血液系统肿瘤），适合用不具备旁观者效应的ADC。
二、DS-8201头对头试验打败Kadcyla的底层逻辑
通俗的说，旁观者效应是指ADC能够杀死目标肿瘤细胞周围的细胞，包括异质性肿瘤细胞和转移瘤细胞。
事实上，ADC治疗实体瘤的难点，正是转移瘤组织中靶抗原在肿瘤组织或转移灶上的异质性表达（即可能同时存在靶抗原高表达、低表达或不表达的细胞），如果不杀死这些细胞，就会影响到ADC的疗效。
如果要发挥“旁观者效应”，有几大方面的影响因素：
1、要选择抗体与连接子之间化学键稳定性相对较弱、容易断裂的ADC，才能在ADC内化前提前释放细胞毒素，杀死肿瘤细胞附近的细胞；
2、连接子分为可裂解连接子（如化学裂解连接子、酶依赖性连接子）和不可裂解连接子（如硫醚连接子、酰胺类连接子），其中可裂解型的连接子是发挥旁观者效应的关键；
3、要选择具备透膜性的细胞毒素，才能够穿透细胞膜磷脂双层离开靶细胞，杀伤周围的肿瘤细胞。
就连接子而言，可裂解型的连接子利用体循环和肿瘤细胞之间的环境差异（如：酸性环境、丰富的蛋白水解酶等）分解并释放载药。当ADC到达病灶后，酶依赖性连接子被肿瘤细胞中过度表达的溶酶体蛋白酶降解，载药被释放并扩散到临近细胞进一步增强对肿瘤的杀伤力，从而诱发“旁杀者效应”。
反过来，不可裂解的连接子是通过细胞内溶酶体切割抗体和连接子的连接，因而在血浆中更稳定，脱靶毒性更低，但是这种切割方式经常导致载药上的带电氨基酸保留从而影响其细胞通透性，阻止载药扩散到周围细胞，导致不会产生“旁杀者效应”。
以DS-8201（T-Dxd，Euhertu）和T-DM1（Kadcyla）为例。
ADC的结构是由抗体、细胞毒素和Linker（连接子）三个组成要素构成，其中DS-8201由靶向HER2的曲妥珠单抗、细胞毒素（DXd，拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物）和可裂解的四肽连接子构成；
T-DM1的结构是由靶向HER2的曲妥珠单抗、细胞毒素（DM1，抑制微管聚集的化疗药物美坦新）和不可裂解的硫醚连接子MCC构成。
虽然两款药物都需要经过内化进入肿瘤细胞，由溶酶体裂解才能释放毒素，但是由于DXd具有良好的膜通透性，结合可剪切四肽连接子，使得DS-8201可以实现旁杀效应；而T-DM1由于其裂解不完全，导致毒素上残留一个带正电的赖氨酸，使其无法透过细胞膜，因此不会产生旁观者效应。
此外，DS-8201相比于T-DM1的DAR更高，载药不仅毒性更强，而且均一性也更好，这是它能够在头对头实验中胜出的重要原因。
三、后DS8201时代，国产HER2 ADC如何突围？
当然，连接子只是ADC药物结构的三个组成要素之一，而且不同组成要素还能细分出更多的设计形式，产生不同的疗效差异。
此外，“旁观者效应”还可能引起非肿瘤组织的毒性。即便是疗效优异的DS-8201也存在安全性风险（因在多个适应症中发现会引发间质性肺炎，被FDA列入了黑框警告）。更何况，不具有旁观者效应的、更稳定的ADC，也能在靶抗原低表达肿瘤中显示出疗效。
所以，ADC药物研发的核心关键，就在于结构设计是否合理，这既是重点也是难点。而这也是现如今摆在国产HER2 ADC面前的现实问题。
目前，国内已有25款（含上市和引进）HER2 ADC进入临床阶段，其中处于Ⅲ期临床的有荣昌生物的维迪西妥单抗（HER2阳性乳腺癌，HER2低表达乳腺癌）、新码生物（浙江医药控股子公司）的ARX788、东曜药业的TAA013、恒瑞医药的SHR-A1811；处于Ⅱ期临床的包括科伦博泰（科伦药业子公司）的A166、石药集团的DP303c等。
另外，复星医药、三生制药、上海医药、嘉和生物等也有HER2 ADC处于临床阶段。可见，市场竞争有多激烈。
不过，虽然目前DS8201以优异的疗效给其他在研HER2 ADC药物或HER2双抗药物带来了较大压力，但毕竟不是“十全十美之作”，仍有突破之法。
例如，百济神州向Zymeworks公司引进的靶向HER2的双抗药物ZW25，就因为有强悍“拦路虎”的存在，进行了适应症的战略调整，从乳腺癌“另辟蹊径”转向了胆管癌、胃食管癌等竞争没这么激烈的领域。
总体来看，只要后续HER ADC药物能具备更好的安全性、适应症更加多元化，或者在联合治疗等方面展现出优异的疗效，也有机会在后DS8201时代收获丰厚的商业价值。
就看国产HER2 ADC能否从群雄逐鹿的赛道中突围而出了。
参考资料：
1.各公司财报、公告、官网
2.《荣昌生物-688331-进军全球的成长阶段biopharma》，华泰证券
3.《医药生物行业创新药专题系列一：以古为镜，可以知兴替。后DS-8201时代，ADC药物从哪里来？到哪里去？》，东亚前海证券
4.《医疗行业深度报告：创新驱动，ADC药物发展加速》，西南证券
（完）
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$浙江医药(SH600216)$$科伦药业(SZ002422)$$东曜药业-B(01875)$
