生物医疗领域：2022经历调整，2023迎来转暖
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在经历了2020和2021年两年的狂奔突进之后，2022年生物医疗行业经历了大幅调整。
不少中美的生物医药企业都经历了不同程度的融资难、项目暂停重组，或者裁员。
美股XBI指数经历了连续70周的下跌，较2021年的峰值回落了64%，跌至了2016年的水平。港股生物医药上市企业频频破发和下跌。
粗略估计，2022年，中国一级市场投向生物医疗的投资金额减少了一半，且不少资金投向了更早期的项目。依据国家统计局数据，2022年1-11月份中国医药制造业营收25904亿，同比下降1.7%，累计利润3882亿，同比下降28.4%。利润下跌在整个制造业门类中仅好于被大宗商品价格和需求双重挤压的造纸(-38.6%)、化纤制造(-65%)、石油煤炭加工（-74.9%）和黑色金属冶炼压延加工(-94%)。
正如我们在2022年年中推送的对话文章，链接《如何看待未来十年生物科技的发展机会？| 峰瑞创投对话》分析的那样，这一轮美国biotech调整的主要原因是估值泡沫的挤出和宏观因素（加息、通胀、局部冲突）的驱动。在中国又叠加了带量采购和医保谈判带来的价格压力和2022年疫情对经济的影响。
对于美国来说，“科学-创新-商业”的连接没有出现本质性问题。大型药企仍在创纪录地赚钱和花钱：跨国药企每年有7000多亿美元的药物销售收入，其中大约2000多亿美元可以反哺给研发和用于补充管线。同时，2022年美国一级市场的资金增速在下降，但绝对量上看依然庞大，2022年前半年的投资额仅低于历史最高点的2021年。
2022年，在全球范围内，新疗法和重点药物研发取得了很多进展，FDA批准了37款新药，小分子、抗体和各种药物形式全面开花。吴文君博士在《医药笔记2022》有更全面的总结。给我留下了特别深的印象的是：
所以，即便从当前的时间节点来看，虽然美股可以说处在所谓的“寒冬期”，但美国从科研到产品的商业本质是没有出问题的。
2022年中国NMPA已批准新药超过50款（2021是32款），其中75%是小分子化药，还有十几款抗体和抗体偶联药物(ADC)。对中国来说，挑战可能还是创新供给的不足、新技术的落地和商业化不及预期。整体而言，当下属于改革的阵痛期和供给的换挡调整期，还需要持续的投入和坚持。
值得高兴的是，尽管资本市场环境充满挑战，峰瑞已投的生物医疗公司颇具韧性，仅看融资：士泽生物、岸阔医药、嘉华药锐、N1 life、智化科技、METiS、科因生物、安益谱、穹顶医疗、蓝晶微生物、衍微科技、芯宿科技、合生科技等公司在2022年都完成了至少一轮融资。
2022最后一两周随着疫情放开，除了消费板块回暖，久跌的生物医疗板块也触底回升。我们在2022最后1个月看到了例如科伦博泰和康方管线license out（对外授权）的一些正面信号，这些交易和信号给予了医药和相关CRO板块除了超跌以外的反弹的支撑。
2023年，随着中国医药研发企业可能诞生更多的First-in-class和license out，可以期待2023生物医疗投资在一二级市场也会迎来逐渐转暖的一年。不过，可能和2019-2021年的热潮不同，上一次的医药投资热潮是由于中国香港18A和科创板所带来的资本市场红利。随着这个红利的兑现，这一次的投资转暖可能要更重视由新技术新供给驱动的新产品研发。
生物技术发展的底层逻辑与3大趋势
从生物技术的发展趋势来看，我们认为生物医疗问题本质是一个数据问题。以往生物技术深刻持久的不确定性，以及药物研发的高风险性，都来自于我们对于生物系统和生物过程的测量、数据化以及对生物学的理解不够。
如链接《一张图读懂生物科技创新机遇》文中所述，我们认为围绕生物系统和生物过程进行数据化是底层创新最大的机会，数据化也是AI+生物和工程生物学的前提。
所谓的数据化，就是对生物系统或者生物过程更好的进行测量、表征和计算，不仅包括对DNA、RNA和蛋白质的测序、定量和结构探究，也包括靶点（生物分子）与modality（小分子、核酸、多肽、抗体、细胞）之间的相互作用的测量和计算，还包括信号通路和调控机制的研究，药物制剂工艺过程参数的考察，也包括生物系统表现的表征（药效、安全性、免疫反应）等等。
过去10年，由于各种测量工具和交叉学科的技术使得生物系统得到了越来越快、越来越好的数据化，我们更加理解生物作用的机制，得已开发出更多的工具，从而又更快更好地获取数据，形成了IT-BT的正向循环。而且这种生物技术上的进步也反映到了创新药和新疗法上。
沿着中心法则，利用测量和计算去考察分子-结构-功能，使得元件层面的数据化取得了长足的进步。
在DNA层面，2007年完成一个人的全基因组测序需要100万美元，在今天只用几百美元。人类基因组计划的成果，为药物研发指明了方向。
在20世纪80年代之前，药物大都是被偶然发现的，它们的蛋白质靶点通常是未知的。直到2001年（首个人类基因组工作草图发布）之前，清楚知道靶点的药物仍不超过50%。2020年Ulrik等在Nature发文指出，从2010年开始，由于利用了更多的基因组数据和GWAS研究，药物研发效率大为提高，打破了过去60年来的反摩尔定律（美国FDA数据，1950-2010年，每9年花费10亿美金产出的药物数量减半）。有基因证据的靶点的药物研发成功率，会提高2-8倍。由基因测序指导的靶向治疗也贡献了多代的重磅炸弹药。更重要的是，测序上快速和深度的数据化，为蛋白和RNA层面的数据化奠定了坚实的基础。
在蛋白层面，2020年，Alphafold2解决了单个蛋白/结构域的结构预测问题（已知蛋白序列预测其结构）。Alphafold2(以下简称为AF2)的胜利是建立在高度甚至过度的工程化、过去几十年对蛋白折叠的研究，以及对蛋白结构和序列充分数据化的基础上的。
这种数据化，不仅体现在逐渐增加的蛋白质结构（归功于过去几十年结构生物学家的不懈测量），也来自关键的输入，多重序列比对 (MSA)，它包含了目标蛋白进化上同源蛋白的序列信息（归功于测序数据的极大丰富）。
AF2证明了这几点：AI模型胜过了物理模型；神经网络里百万级别的参数，胜过了几十~几百个经验参数的经典力场或者经验能量函数；AI已经理解了什么样的结构像蛋白。
AF2的高精度结构预测达到/接近实验解析的结构精度，使得计算结果第一次拥有了与实验结果相同的地位。Deepmind在2021年发布了软件的代码，2022年Alphafold预测出100万个物种的2.14亿个蛋白的结构（其中35%高度可信、45%足堪使用）。结构预测的问题开始转而重点关注蛋白如何与小分子或其他分子结合，蛋白和蛋白复合物的结构，抗体和抗原的结合，点突变对结构和功能的影响等。
更激动人心的是，2022年蛋白结构预测的逆问题，也就是蛋白设计得到了迅猛发展。蛋白设计是指按照想要的功能或者结构，反推出序列。这使得人类可以按需调用这种强大的生物元件，离应用和转化更近。我们不仅可以设计自然界中本不存在的分子机器，也可以设计全新的结合蛋白、疫苗、纳米材料和为特殊反应定制的酶。
蛋白设计教父David Baker团队，20年凝心打造的，基于物理能量来折叠蛋白的Rosetta design原本就已经非常强大。在结合蛋白设计上，其成功案例包括中和新冠病毒的小蛋白，与不同的细胞表面受体结合的小蛋白，都能实现皮摩到纳摩级别的结合强度。它还成功地设计了钾离子通道（α螺旋）和跨膜蛋白（β桶）。
此外，利用Rosetta设计的多面体纳米颗粒新冠疫苗（SKYCovione）于2022年在韩国获批上市，其3期临床试验的4037人的数据显示，相比阿斯利康的疫苗，SKYCovione中和抗体高3倍。并且由于高稳定性，这种疫苗不需要冷链运输。
Rosetta因为要计算所有采样点的能量，速度较慢；在设计大的蛋白和蛋白复合体（多个蛋白组成的分子机器）时有挑战；复杂蛋白设计成功率低。而这些复杂的分子机器对于疾病和生物功能往往至关重要。AF2找到了一个数学公式，将1D序列和3D结构联系起来，从而启发了基于深度学习的蛋白设计新方法。类似于结构预测和蛋白折叠，蛋白设计也从依赖于优化能量函数的Rosetta design，演进到利用深度神经网络（AI）的新范式，粗略估计其设计成功率提升了10倍，这仿佛是在远程导弹上加载了核弹头。
在2022年，David Baker团队以几个月为周期，在大模型和生成式AI算法的基础上，快速迭代蛋白设计技术。
他们推出深度幻想设计（hallucination）的方法，利用生成式AI来生成蛋白（类似于OpenAI的DALL-E2，利用语言描述生成图像的）。这种方法不仅能快速搜索和遍历蛋白空间，也能够基于给定的功能位点来填充剩余部分的蛋白，可以用来设计酶、结合蛋白、抗原表位等。
在9月份，他们再度推出了AI驱动的新一代的蛋白设计引擎ProteinMPNN，能够拯救很多之前用Alphafold或者Rosetta不能成功设计的蛋白，且把蛋白从头设计的时间从月缩减到秒。
在12月份，他们又推出了基于扩散模型的生成式蛋白设计模型。这种蛋白生成器，相比幻想设计更有方向性和效率，真正的把生成式的扩散模型和alphafold/RoseTTAFold等结构预测模型有机结合起来。它可以按照给定的形状、尺寸，甚至具体的要求生成蛋白。
总之，我们可能低估了，利用生成式的AI来进行全新的蛋白设计即将给药物研发和生命科学带来的颠覆。试想一下如下场景：我们可以根据新冠抗原，指定表位，来从头生成全新的抗病毒分子和抗体；我们可以利用AI生成基因编辑的新功能蛋白；从头设计用于四代测序的纳米孔蛋白；我们可以系统性的设计、模拟和扫描Aβ的不同寡聚体，更好的探究阿兹海默症的机理等等。
最后，看看RNA元件。RNA是极为重要的分子。对向导RNA在基因编辑中关键功能的阐释，使得Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna获得了2020年的诺贝尔奖。基于mRNA 的两款新冠疫苗，由于新冠疫情的助推，在1年内成功上市，2022年仍位列药物销售榜的榜首。siRNA和靶向RNA的小分子也日渐成为非常火热的药物类型。
RNA的三级结构预测，可能甚至比蛋白结构预测都要重要，因为了解RNA结构的信息，对于开发核酸药物、开发靶向RNA的小分子药物，以及理解基因非编码区功能，都不可或缺。但是RNA的结构预测水平远远落后于蛋白质。除了结构之外，我们对于RNA的功能，以及如何搭建以RNA为元件的基因线路的理解还非常少。
未来，通过超高通量筛选+AI+RNA设计的方法，研究清楚RNA的元件，掌握RNA编程的语言，将使得我们能够精准地调控RNA元件的稳定性、靶向性、自复制、以及免疫原性和翻译行为，也会带来更精准、更有效、更智能的可编程药物。
从简单元件到相互作用的数据化，从关注单个基因、单个蛋白逐渐发展到自下而上的系统生物学，和自上而下的合成生物学；物理学、定量和工程化的方法越来越多地用于生物问题，数据化帮助我们在更整体和更复杂的层面上利用生物技术。
在面对像肿瘤、代谢、免疫和神经退行性疾病等复杂疾病时，人们发现——某个基因决定某种疾病的理念，不能够适应复杂的生物过程。通过引入组学（omics）的概念和方法，从研究一个基因、一个蛋白，到研究全部的基因、全部的蛋白，以及关注蛋白形成的信号通路和网络，系统生物学开始被大家所重视：
欧阳颀院士提出，定量地描述生物的动力学和热力学的过程，并发现生物学中的一般规律，是交叉学科物理学家的一项重要的任务。可以看到，数据化在逐步深入：蛋白组学和多组学，蛋白和蛋白相互作用，在细胞层面去进行测序（单细胞测序）和成像（高分辨空间组学），在类器官层面的模拟，也都是现在和未来的热点。
峰瑞也在AI制药和通过相互作用的数据化来提高药物研发效率的方向上布局了多家企业：嘉华药锐、新格元、康迈迪森、智化科技、木槿化学、METiS剂泰医药、晶泰科技、科因生物等。他们也成为了新型的CRO，为药物研发和生物技术提供了新的供给。
另一方面，生物技术也从认识世界的系统生物学，来到了改造世界的合成生物学。
除了利用单个或多个酶进行酶催化的反应以外，一般合成生物的典型范式是，自下而上的将十几~几十个蛋白，组成一个通路，并放入生物的体内，构建好细胞工厂，执行我们想要的功能。
合成生物当然更复杂，除了要优化好核酸和蛋白元件，还要构建好代谢通路，并且要调整好物质代谢（堵点）、能量代谢（ATP和还原力）和细胞生理代谢（胁迫）。在真正做产品时，还要考虑原料、能源、原子经济性、工艺、生产、分离纯化、改性、客户需求、销售和竞争等。
过去10年，合成生物行业得到了稳步的发展，不仅技术（包括蛋白设计、基因编辑、多基因同时调控技术、蛋白骨架技术、基因动态调控技术、高通量筛选技术）有大突破，也逐渐出现了一些产品（多种维生素、法尼烯、乳酸、二元酸、L-丙氨酸、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、PHA和各种天然产物等等），这些产品证明了生物合成相较于化学合成的成本效率、低碳绿色和安全高效。行业已经来到了一个转折点，虽然目前渗透率还不高，未来10年，随着技术的规模化应用和更多产品的到来，相信行业会实现爆发式的增长。
合成生物也是峰瑞一个重点布局的领域，我们投资了蓝晶微生物、衍微科技和合生科技等公司，还布局了合成生物学的上下游赋能企业如芯宿科技和迈海科技。
这样的领域，对创业者的要求非常高，创始人不仅要是好的合成生物学家，有行业的经验，还要有非常强的学习能力和模式转换能力。换句话说，创始人既得是教授，又得是厂长，是大销售，还得是金融家。
合成生物公司要想能够盈利和可持续地盈利，要走的路很长，也很艰难。但是无论如何，超过1/3的分子世界重构，这背后的无限可能是令人激动的。毕竟哪个国家主要控制了原材料、分子和大宗商品和制造业，其就能控制通货膨胀、利率和金融。
当复杂度进一步提升，生物功能涌现时，我们逐渐触及到生物问题的核心。我们在研究含有860亿个神经元的大脑时，新的测量也会带来关键进展，脑与神经科学的发展也来到了转折点。
在脑科学中，微观尺度，我们关心生物大分子如何通过分子生物作用，使得神经元能够传递信息，以及神经元间又是如何通过突触在信息上连接起来的。在介观层面，我们关心神经元怎么连成神经环路、网络，组成不同脑区。在宏观层面，我们关心大脑的结构、功能以及神经元的活动如何整合产生心智、意识和认知，而宏观层面的这个问题（功能涌现），是我们还无法很好回答的。
由于受到头骨、硬脑膜等组织的保护，从人脑采集样品无疑是困难的，这妨碍了我们对大脑的研究。历史上我们通过解剖、无创的影像工具等观测方式来对人脑进行测量，但还远远不够。
过去20年，结构和功能成像、膜片钳、快速扫描循环伏安、光遗传学、神经电极计算机模拟、基因编辑等都取得了长足发展，这些技术被相继运用到脑与认知科学领域。
这些交叉学科和研发工具应用涵盖了从微观水平（分子、细胞），到动物模型，到介观水平（神经环路、脑区、脑图谱），再到宏观水平的各种大规模、多通道、高分辨的各种新的成像技术新型影像工具，有利于更好的对基因-蛋白-神经元-神经环路-动物模型-活体大脑多个层次、多个尺度进行测量和数据化，引发新的机制性的发现，并有希望催生一些新的诊断和治疗方法。（欢迎阅读我们关于脑科学的研究报告《峰瑞报告24 | 迎接最「聪明」的风口，为脑与神经科学勇敢投资》
脑机接口，随着其技术不断成熟，可能会成为解决对大脑测量的最终手段。（欢迎阅读《人体最「聪明」的器官，如何进一步探索？| 峰瑞研究所》）
老龄化、前沿生物技术和脑与认知上的进展共同助推，神经科学的发展迎来转折点。未来10年，将是研发针对中枢神经系统(CNS)疾病的创新药和创新疗法的黄金时期。大部分CNS疾病的致病和风险基因可能都会被发现，利用基因编辑和非人灵长类的动物模型，人类对疾病机制的理解不断深入，越来越多的脑疾病相关的脑网络和神经环路，以及调控神经环路的新靶点将被发现。新的神经标志物也有助于对同一疾病异质性的病人进行分型。
此外，以基因治疗、干细胞、数字疗法、神经调控等为代表的新治疗方式会被引入到脑疾病领域。新的靶点，更精准的疾病人群分组，加上新的治疗方式，将为CNS疾病的诊疗带来新增量。峰瑞也在这个领域投资了优脑银河、昆迈医疗、穹顶医疗和士泽生物等项目。
从上面三条分析看出，生物系统从DNA，RNA到蛋白，从元件到相互作用，从细胞、微生物到大脑，都在发生快速的数据化，IT和BT开始深度融合；生物科技在工具-计算-元件上都在快速迭代，创新层出不穷，既有技术突破，又有可落地的规模化的商业应用；并且能够以生物科技为底层，向多行业（医药、健康、农业、林业、能源、环保、材料）辐射，并给这些行业带来新机会。生物科技从供给侧提升全要素生产率，成为长期利好生物科技的，甚至高于生物医药行业本身的底层驱动因素。生物经济有望带我们走上高质量发展之路。
新技术+新需求+新供给，将驱动我们从「跟随」转向「引领」
我们都知道，投资biotech公司源于美国。这种平台性的生物技术的投资模式在美国也经历了周期。在很长一段时间里，大部分生物技术是由美国等国家主导，我们跟随。在部分领域，例如合成生物，相信中国未来能够引领。
峰瑞过去几年也积极从波士顿和湾区帮助科学家做转化和创业。但是中美之间在医疗体系、支付能力、临床需求、资本市场上都有比较大的差异，投资生物科技可能不能简单照搬。除了对技术本身的判断，可能更重要的是，观察由技术变革引领的新供给，能否满足中国的需求和解决中国特有的痛点。
那么，具体来看，生物科技和生物医疗上，中国面临的独特的需求和挑战有哪些？
应对人口老龄化。中国进入老龄化规模大、程度深、速度快的阶段。
一方面老龄化率迅猛增加。2020年我国65岁以上老龄人口达到1.9亿（占全球的25%），占总人口13.5%。预计2057年中国65岁以上人口达4.25亿人的峰值，占总人口比重超过33%。中国从2001年的老龄化社会（65岁以上7%）只用了21年就来到了深度老龄化社会（65岁以上14%），远短于法国（126年）、英国（46年）和德国（40年）；并且由于1962年开始的最大婴儿潮迈入老年，2022年后老龄化将进一步加速。
另一方面，科技和医疗的不断进步，使得平均寿命大幅延长。增龄伴随的认知、运动、感官功能下降以及营养、心理等健康问题日益突出，78%以上的老年人至少患有一种以上慢性病，失能老年人数量将持续增加，CNS疾病和心脑血管等慢性病带来巨大的未满足临床需求和医疗负担，未来防治神经退行性疾病需求日益迫切。新冠对老年人群体的影响，凸显了老龄社会对突发疫情和疾病面临的额外压力和挑战。应对老龄化，相关的公共卫生投入；新药新疗法、高端医疗器械的加速应用；针对老龄化的医疗新服务都将不可或缺。
正在轰轰烈烈进行的生物医疗供给侧改革，其目标是提供增量和高质量的医疗供给。中国生物医疗的一大痛点是供给不足。
过去几年，给行业带来压力的三医联动的改革，某种程度上，也是为了以雷霆之力腾空间、调结构，在供给侧实现出清：在创新药和医疗器械上尽可能拿掉临床价值以外的费用，在医疗服务上实现价格的标准化、按效果付费和总量控制，为技术和创新的产品和服务留出空间。
增量的产品供给、服务供给、支付供给也一定是技术创新驱动和数字化、智能化的新供给。未来，大力推进创新产品的落地；充实基层，分级诊疗，实现医疗服务供给的正三角；实现商保对医保的有力补充；适应健康和消费升级的消费医疗产品等，都将成为长坡厚雪的赛道。
增强生物医药高端设备和上游原料的的自主可控能力，保证产业链、供应链安全稳定，拓宽创新链是中国的战略性的需求。
《十四五医疗装备产业发展规划》指出，要夯实基础，包括攻克先进基础材料、核心元器件（芯片/传感器/光学元件）、关键零部件、先进基础工艺、产业技术基础等；充分发挥我国制造业体系完善的大工业优势，推进医疗设备制造与智能制造、新一代信息技术、生物技术、新材料等领域融合创新贯通全产业链。在医学影像设备、内窥镜、测序仪、质谱仪、层析介质、培养基、生物试剂等方向上的自主可控有着确定的需求。
对生物科技和生物医疗行业而言，资金面和情绪面的寒冷可能不一定在2023年得到很快修复。但是，我们相信情况在2023会有所好转。
站在2023年初，我们认为，未来5-10年，利用工程的框架、交叉的技术、计算的辅助、数据的驱动，不断迭代生物学，将使得生物科技的生产力得以不断提高。生物经济有望带我们走出技术“大停滞”，成为产业和国家高质量发展的关键驱动力之一。
我们迫切需要医疗新供给，这离不开技术的突破，也离不开创新产品的广泛落地应用，还离不开信息化和智能化。需求端，由于前述提到的，中国人口结构和疾病谱在发生不可逆的大变化，在和衰老以及CNS疾病等慢病相关的方向未满足的临床需求多且迫切。此外，在中美博弈的大背景下，中国愈加需要生物医疗产业链的自主可控和补链、强链和延链。
整体而言，未来5-10年，会出现生物技术突破+中国增量需求和海外的创新需求爆发+中国产业链迭代发展等多合一的大变化与大机会。峰瑞将持续看好生物系统的数据化，并投资布局创新的基础设施、前沿交叉生物技术和好的产品。
