4月1日，CDE官网公示，辉瑞递交了甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊的上市申请并获得受理。公开资料显示，他拉唑帕利（talazoparib）是辉瑞的一款口服多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，获批用于治疗治疗携带有害或疑似有害生殖细胞BRCA突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。

(资料图片仅供参考)

截图来源：CDE官网

他拉唑帕利于2018年获得FDA批准上市，是辉瑞研发的第四代PARP抑制剂，用于存在遗传性BRCA1或BRCA2基因突变的乳腺癌患者治疗。并于2019年在欧洲上市。

他拉唑帕利包括PARP1和PARP2，它们在DNA修复中起作用。含有BRCA 1和2等DNA修复基因缺陷的癌细胞系的体外研究表明，塔拉唑巴诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，导致DNA损伤、细胞增殖减少和细胞凋亡。在表达突变或野生型BRCA1和2的人类患者衍生的异种移植乳腺癌肿瘤模型中观察到他唑巴肽抗肿瘤活性。

除了乳腺癌，辉瑞正在积极探索他拉唑帕利其他适应症，尤其是在前列腺癌领域。目前，他拉唑帕利在数个前列腺癌临床研究以及其他与靶向疗法联合用于各种实体肿瘤的新型研究中正在进行评估。

在美国，2023年2月，辉瑞公布了他拉唑帕利联合恩扎卢胺一线治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者的III期TALAPRO-2研究的详细数据，宣布他拉唑帕利与Xtandi（恩扎卢胺，enzalutamide）构成的组合疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的新适应症上市申请获FDA优先审评资格。

在中国，根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，辉瑞正在进行一项他拉唑帕利与恩扎卢胺联合治疗DNA损伤修复（DDR）基因突变转移性去势敏感性前列腺癌男性患者的国际多中心（含中国）的3期随机研究。

如此看来，辉瑞拓展他拉唑帕利的前列腺癌新适应症的决心坚定，并且目前上市申请获得FDA青睐已初见成效。他拉唑帕利此次携带已获批的乳腺癌适应症进军中国市场，或将再掀起PARP抑制剂赛道风云。

1963年，生物学家Pierre Chambon研究RNA聚合酶过程中，无心插柳般发现了PARP。2005年首次证实了PARP抑制剂与乳腺癌易感基因（BRCA）1/2突变之间存在“合成致死”效应。

多项研究表明，晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益明显。目前PARP抑制剂的开发跨越了多种癌症类型，最显著的还是用于携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者。

可以说PARP抑制剂的出世，使得复发性卵巢癌的药物治疗迈入了精准治疗时代。提及PARP抑制剂，不假思索就想到“老大哥”奥拉帕尼。2014年，阿斯利康的奥拉帕尼率先获得FDA的加速批准，最早的获批适应症就是用于治疗具有BRCA突变的复发卵巢癌患者，之后一众biotech投身PARP抑制剂赛道，Clovis Oncology的芦卡帕尼、葛兰素史克的尼拉帕利、辉瑞他拉唑帕尼也相继获批。

除辉瑞他拉唑帕尼最初获批适应症是乳腺癌，其他几个PARP抑制剂均获批卵巢癌，可以说，PARP抑制剂曾带来卵巢癌的“十年突破”。

但是时间来到2022年，PARP抑制剂遭遇“滑铁卢”，多个已上市的产品的卵巢癌适应症接连被“撤回”。

2022年6月24日，FDA撤回芦卡帕利适应症：用于治疗有害BRCA突变 (生殖细胞系和/或体细胞) 相关的晚期卵巢癌患者，这些患者既往接受过二线或二线以上的化疗。

2022年8月26日，FDA撤回奥拉帕利适应症：用于治疗有害或疑似有害生殖细胞系BRCA突变 (gBRCAm) 的晚期卵巢癌患者，这些患者接受过三线或三线以上的化疗。

2022年9月14日，FDA撤回尼拉帕利适应症：用于治疗同源重组缺陷 (HRD) 阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，这些患者接受过三线或三线以上的化疗。HRD阳性定义为存在有害或疑似有害的BRCA突变或基因组不稳定性，并且患者对最后一次铂类化疗有反应但6个月后疾病进展。

2022年11月11日，葛兰素史克 (GSK) 宣布撤回尼拉帕利二线治疗卵巢癌的部分适应症。经该调整后，尼拉帕利仅用于有害或疑似有害的生殖系BRCA突变 (gBRCAm) 的卵巢癌患者人群。

来源：公开资料整理

一时间外界对于PARP抑制剂的前景众说纷纭，似乎曾经带来辉煌的卵巢癌适应症瞬间成了众矢之的，药企们也开始纷纷探索PARP抑制剂的新适应症。经历了2022的至暗时刻，2023，随着阿斯利康、Clovis、辉瑞相继披露其PARP抑制剂在前列腺癌适应症取得的积极成果，药企们也信心重燃。

根据公开数据，仅在美国，转移性去势前列腺癌这一项适应症就有望为PARP抑制剂带来30-50亿美元营收，因此前列腺癌适应症成了奔赴在PARP抑制剂赛道的药企们的香饽饽。

为自身商业价值最大化，正如他拉唑帕利不断拓展新适应症，其他PARP抑制剂亦使出浑身解数，积极拓展其他领域适应症，不断寻求突破。因为创新药的丛林生存法则：适者生存，于药品，于药企，向来如此。

2022年，全球PARP抑制剂市场超过55.1亿美元。根据未来市场洞察(FMI)，PARP抑制剂市场的需求预计将超过84.3亿美元，在2022-2026年预测期内以11.2%的惊人复合年增长率增长。

目前全球范围内已经获批6款PARP抑制剂，包含他拉唑帕利，国内PARP抑制剂有5款：他拉唑帕尼、奥拉帕利 、尼拉帕利 、帕米帕利 、氟唑帕利。

全球获批PARP抑制剂

来源：西南证券

根据西南证券数据，全球在研PARP 抑制剂一共有83个，三期临床4个，二期临床7个，一/二期临床6个，一期临床15个。国内在研 13个，三期临床3个（强生、 辉瑞、君实生物），二期临床2个，一期临床5个，IND 3个。毋庸置疑，无论国内还是全球范围内，药企们对于PARP 抑制剂的研发始终热情高涨。

国内在研PARP抑制剂

来源：西南证券

在上市的PARP抑制剂中，奥拉帕利获批适应症最多，分别获批了输卵管癌、卵巢癌、腹膜癌（一线维持治疗）、胰腺癌（维持治疗）、乳腺癌（二线、去势）抵抗前列腺癌（二线）。

根据阿斯利康财报，奥拉帕尼虽然2022年遭遇卵巢癌适应症的撤回，但是由于其获批适应症多，仍为阿斯利康斩获29.93亿美元销售额，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上，奥拉帕尼在中国的从2021年开始年销售额就已超11亿，其霸主地位依旧，它将是辉瑞他拉唑帕尼登录中国市场的虽大竞争对手。

值得注意，奥拉帕尼的中国化合物专利预计2024年到期，但目前已有多家企业，如石药集团、科伦药业、齐鲁制药等递交仿制药申请。

此外，根据已公布的各公司年报或业绩业绩报告数据，其他三大国内获批的PARP抑制剂的销售额均稳中有进，其中再鼎医药的尼拉帕利2022大中华区销售额1.45亿美元，同比增长55.16% ；百济神州的帕米帕利2022年销售500万美元的业绩，同比增长20%；恒瑞医药的氟唑帕利2022销售约200万美元。

纵观PARP 抑制剂赛道，前有已获批产品积极拓展适应症，寻求突破，后有一众在研药企研发持续加码。辉瑞此时入局，国内PARP 抑制剂从四雄争霸变成五子登科，竞争将愈演愈烈。

参考资料：

1、阿里斯康、百济神州、再鼎医药2022年报

2、《对抗癌症的“新武器”——PARP抑制剂》安安科普，2021年12月16日

3、《鏖战PARP抑制剂：辉瑞、阿斯利康等被撤回与待开拓的》，同写意，2023年3月12日