6月9日，据CDE官网显示，恒瑞医药旗下硫酸艾玛昔替尼片申报上市，此次申报的适应症为特应性皮炎。

图源：CDE官网

特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，临床表现多种多样，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒，在不同年龄阶段的好发部位和严重程度有明显不同。

过去三十年全球范围内AD患病率逐渐增加。随着临床研究的不断深入，JAK抑制剂被越来越多的研究证实在治疗AD中能够发挥良好的疗效，且安全可控。

据悉，艾玛昔替尼片是恒瑞医药子公司瑞石生物的核心产品，是高选择性的JAK1抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应。

2021年1月，根据其在特应性皮炎人群中优异的II期结果，艾玛昔替尼片被CDE纳入突破性治疗品种，恒瑞医药便开始筹备与国家药监部门沟通艾玛昔替尼片上市申请事宜。

2022年11月，艾玛昔替尼治疗特应性皮炎的III期临床研究RSJ10333达到了研究预设的共同主要终点及所有关键次要终点。

RSJ10333研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床，旨在评估口服艾玛昔替尼片对比安慰剂用于中-重度特应性皮炎治疗的有效性和安全性。研究的共同主要终点是治疗16周时达到由研究者总体评分（IGA）达到0（皮损完全清除）或1（几乎完全清除），且较基线下降≥2分的受试者比例（IGA 0/1应答）以及湿疹面积与严重程度指数（EASI）较基线改善至少75%（EASI 75应答）的受试者比例。

研究结果显示，16周时接受口服一天一次8mg或4mg艾玛昔替尼片单一疗法的12岁及以上中重度特应性皮炎患者达到IGA 0/1应答及EASI 75应答的比例显著高于安慰剂组。在改善皮肤瘙痒方面，艾玛昔替尼最快用药后两天即可起效，治疗1周至16周，艾玛昔替尼8mg和4mg组最严重瘙痒数字评分改善≥4分的受试者比例均显著高于安慰剂组（P值均<0.001）。

艾玛昔替尼无疑是首个在自免疾病治疗领域获得关键III期研究成功的国内自研JAK1抑制剂，也是继杰克替尼之后国内第二个提交NDA的国产JAK抑制剂。

2022年10月，泽璟制药的盐酸杰克替尼片治疗中、高危骨髓纤维化适应症的NDA申请获NMPA受理，成为首个提交NDA的国产JAK抑制剂类创新药物。

在国产JAK抑制剂依旧空白的市场背景下，首个国产JAK抑制剂花落谁家备受瞩目。随着艾玛昔替尼申报上市，恒瑞医药将与泽璟制药上演首个国产JAK抑制剂抢位战。

不过，值得注意的是，杰克替尼属于第一代的泛JAK抑制剂，而艾玛昔替尼是第二代的高选择性JAK1抑制剂。

第一代的JAK抑制剂是泛JAK抑制剂，治疗领域广阔，但宽泛的JAK家族结合也带来毒性问题。由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关，例如JAK2的错误抑制会导致血小板减少和贫血，JAK3错误抑制可能会导致T细胞、B细胞缺乏活性，从而引发免疫缺陷、感染和贫血等不良反应，这也是第一代JAK抑制剂最大的安全隐患。

为了降低毒副作用，具有高选择性的第二代抑制剂应运而生。第二代JAK抑制为高选择性JAK1抑制剂，提高了对特定JAK激酶亚型的选择性抑制，避免由于抑制其他亚型激酶带来的毒副作用，相比第一代产品具有高效低毒特点，心血管风险、感染风险等均显著降低，有望极大缓解安全性难题，备受市场青睐。

近年来，二代高选择性JAK1抑制剂的顺势崛起，在JAK1抑制剂这股后浪的强烈冲击下，第一代的泛JAK抑制剂销售逐渐疲软甚至下滑。且从长远看，一代泛JAK抑制剂有被二代高选择性JAK1抑制剂取代的风险，从这点上看，艾玛昔替尼确实有更长远的竞争潜力。

然而，杰克替尼虽然是第一代的泛JAK抑制剂，但它的首发适应症是骨髓纤维化，不是艾玛昔替尼的特应性皮炎。泽璟制药在杰克替尼的首发适应症的选择上可谓是“匠心独运”，为杰克替尼赢得了更宽松的竞争空间，国内仅芦可替尼一款药物也是该适应症，另外纵观一众在研企业的JAK新药，以骨髓纤维化为适应症的的JAK抑制剂寥寥无几。

此外，据弗若斯特沙利文数据，中国骨髓纤维化药物市场规模在2020年为17.3亿元，预计到2025年和2030年药物市场规模增长至29.3亿元和33亿元，市场前景非常广阔。

如此看来，泽璟制药差异化适应症的布局为杰克替尼搬回一局。目前，仅从适应症上，艾玛昔替尼与杰克替尼暂无直接竞争交集。

但是除了骨髓纤维化适应症，杰克替尼在国内还开展了多个免疫炎症性疾病的临床研究，包括重症斑秃（III期）、中重度特应性皮炎（III期）、强直性脊柱炎（II期）、特发性肺纤维化（II期）等。其中，杰克替尼的特异性皮炎适应症的临床试验也进入临床试验III期，当前正在招募特应性皮炎患者试验阶段。

除了特应性皮炎，恒瑞医药也在马不停蹄拓展艾玛昔替尼片的其他适应症，目前艾玛昔替尼片也在多个自身免疫疾病开展II/III期临床研究，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、斑秃、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎等。

总之，杰克替尼与艾玛昔替尼各具千秋，至于谁能率先撞线带领国产JAK抑制剂实现零的突破目前尚未可知，但是有一点是肯定的，那就是国内热闹的JAK抑制剂赛道即将迎来高潮。

根据弗若斯特沙利文数据，2019年全球JAK抑制剂市场规模约为55亿美元，预计到2024年和2030年将快速增长至192亿美元和305亿美元；而2019年国内JAK抑制剂的市场份额约为4亿元，预计到2024年和2030年将快速增长至100亿元和481亿元，毋庸置疑，未来JAK抑制剂市场极具“钱景”。

自2011年全球首个JAK抑制剂磷酸芦可替尼问世，JAK抑制剂的数量呈爆发式增长，JAK已成为新药研发的热门靶点。经历了十多年的发展和更新迭代，如今已上市的药物是“第一代JAK抑制剂依旧占主流地位、第二代JAK抑制剂强势崛起、第三代JAK抑制剂开始崭露头角”的现状。

目前全球已有11款JAK抑制剂获批上市，其中包含一代JAK抑制剂：芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼等；另外，第二代JAK1抑制剂包括乌帕替尼、阿布昔替尼等，第三代JAK抑制剂氘可来昔替尼。

全球获批上市JAK 抑制剂信息，图源：一度医药

值得注意的是，一代JAK抑制剂一直因为安全性问题备受市场诟病，，二代高选择性JAK1抑制剂虽极大提高安全性，但仍难逃FDA的黑框警告。2022年9月BMS的全球首个第三代JAK抑制剂氘可来昔替尼的问世，似乎改变了JAK抑制剂频繁被FDA黑框警告的命运。

氘可来昔替尼的其特异性地靶向TYK2的假激酶结构域JH2从而使TYK2呈非活性构象，而对其它JAK蛋白几乎无抑制活性，从根源上减少了泛抑制带来的安全性问题，也是目前仍未被FDA添加黑框警告的JAK抑制剂。不过氘可来昔替尼初来乍到，能否大有作为，仍待市场验证。

根据各企业年报数据，2022年JAK抑制剂全球销售额约100亿美元，在2021年90亿美元的市场份额基础上持续高速增长。尽管JAK抑制剂的安全性问题一直存在，但多年来患者仍从中获益良多，因此一代JAK抑制剂市场份额占比依旧高达70%。

目前国内上市的JAK抑制剂只有五款，包含3款一代JAK抑制剂：诺华的芦可替尼、辉瑞的托法替布、礼来的巴瑞替尼；以及2款二代JAK1抑制剂：艾伯维的乌帕替尼、辉瑞的阿布昔替尼。遗憾的是，5款均是进口JAK抑制剂。

正是因为国产JAK抑制剂虚位以待，国内药企对JAK的研发始终热情高涨，据不完全统计，国内布局JAK抑制剂的药企有10余家，在研项目多为第二代高选择性抑制剂，适应症主要围绕自免领域疾病展开。除了杰克替尼和艾玛昔替尼，进展较快的有安斯泰来的吡西替尼已进入III期临床；此外还有迪哲医药、先声药业等诸多企业的JAK抑制剂已经进入临床II期。

泽璟制药的杰克替尼凭借先发优势，一直以“首款国产JAK抑制剂第一候选人”身份被寄予厚望。现如今恒瑞医药的艾玛昔替尼后来居上，研发进度上已追平杰克替尼，均有望成为首款国产JAK抑制剂，无论谁拔得头筹，都将带领国内JAK药物市场跨进新时代。

当前国内JAK抑制剂的研发如火如荼地推进，随着更多本土药企入局，未来赛道竞争必然更加激烈，我们期待首款国产JAK抑制剂的到来。

参考资料：

1.《杰克替尼喜讯不断，首个国产JAK抑制剂呼之欲出》，药智头条，2023-05-22.

2.《恒瑞JAK1申报上市，百亿市场，国内谁领跑》，一度医药，2022-06-09.

3.《JAK抑制剂风云录：重磅炸弹迭出，本土原研谁会是首个？》，写意君，2023-01-17.